卡博替尼(Cabozantinib)

卡博替尼(Cabozantinib)的推荐剂量与治疗疾病和年龄密切相关，通常情况下，每日一次，具体剂量请谨遵医嘱。

卡博替尼(Cabozantinib)成人常规剂量

1、甲状腺癌(Thyroid Cancer)

（1）、适应症

用于进展性转移性甲状腺髓样癌(MTC)。

用于治疗既往接受过VEGFR靶向治疗后进展、且放射性碘难治或不适用的成人局部晚期或转移性分化型甲状腺癌(DTC)。

（2）、用法用量

片剂剂型(DTC)，体表面积(BSA)≥1.2m²的患者，每次60毫克，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

（3）、注意

预定手术（包括牙科手术）前至少3周停止治疗。

2、肾细胞癌(Renal Cell Carcinoma,RCC)

（1）、适应症

用于晚期肾细胞癌(RCC)患者。

与纳武利尤单抗联合，用于晚期RCC患者的一线治疗。

（2）、推荐剂量

片剂剂型，卡博替尼(Cabozantinib)单药治疗，每次60毫克，每日一次口服，直至患者不再获得临床受益或出现不可接受的毒性。

卡博替尼(Cabozantinib)与纳武利尤单抗(Nivolumab)联合用药，每次40毫克，每日一次口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

（3）、注意

卡博替尼(Cabozantinib)与纳武利尤单抗联合使用时，请参阅纳武利尤单抗的处方信息。片剂和胶囊不可互换替代。

预定手术（包括牙科手术）前至少3周停止治疗。

3、肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)

（1）、适应症

用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。

（2）、用法用量

片剂剂型，每次60毫克，每日一次口服，直至患者不再获得临床受益或出现不可接受的毒性。

（3）、注意

预定手术（包括牙科手术）前至少3周停止治疗。

卡博替尼(Cabozantinib)儿童常规剂量

甲状腺癌(Thyroid Cancer)-DTC

（1）、适应症

用途:用于治疗12岁及以上、既往接受过VEGFR靶向治疗后进展、且放射性碘难治或不适用的儿童局部晚期或转移性分化型甲状腺癌(DTC)。

（2）、用法用量

片剂剂型：体表面积(BSA)≥1.2m²，每次60毫克，每日一次口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性；体表面积(BSA)<1.2m²，每次40毫克，每日一次口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

（3）、注意

预定手术（包括牙科手术）前至少3周停止治疗。

卡博替尼(Cabozantinib)用药注意事项

1、片剂和胶囊不可互换。

2、卡博替尼(Cabozantinib)应空腹服用，餐前至少2小时或餐后至少1小时。

3、请勿掰开、压碎、咀嚼片剂或胶囊；应整粒/整片用一整杯水送服。

4、如果漏服时间距离下次预定给药时间不足12小时，则不应补服漏服的剂量。

5、服用卡博替尼(Cabozantinib)期间，避免食用已知会抑制或诱导CYP450活性的食物（如葡萄柚）或营养补充剂（如圣约翰草）。

卡博替尼(Cabozantinib)片剂特殊人群剂量调整

1、肾功能调整

轻度至中度肾功能不全：无需调整剂量。

重度肾功能不全：数据尚不明确。

2、肝功能调整

（1）、甲状腺髓样癌(MTC)

轻度肝功能不全：无需调整剂量。

中度肝功能不全：40毫克每日一次；或对于体表面积(BSA)<1.2m²的儿童患者，40毫克每日一次减至20毫克每日一次。

重度肝功能不全：不建议使用。

（2）、肾细胞癌(RCC)

轻度至中度肝功能不全：40毫克，每日一次口服。

重度肝功能不全：不建议使用。

3、与纳武利尤单抗联合用药时的肝功能监测调整

若ALT或AST>3倍正常值上限(ULN)但≤10倍ULN，且总胆红素<2倍ULN：暂停该药和纳武利尤单抗，直至不良反应恢复至0级或1级，并考虑酌情给予皮质类固醇治疗。恢复后可考虑重新使用一种或两种药物。

若ALT或AST>10倍ULN，或ALT/AST>3倍ULN且总胆红素≥2倍ULN：永久停用该药和纳武利尤单抗。若怀疑是免疫介导反应，可考虑皮质类固醇治疗。

卡博替尼(Cabozantinib)片剂不良反应剂量调整

1、肾细胞癌(RCC)

（1）、预定手术:预定手术（包括牙科手术）前至少28天停止治疗。

（2）、不良反应(4级、3级、不可耐受的2级)或ONJ:暂停治疗直至改善至基线水平或缓解至1级；然后按以下调整剂量：原剂量60毫克/天减至40毫克/天；原剂量40毫克/天减至20毫克/天；原剂量20毫克/天则无法进一步减量，若耐受则在20毫克/天恢复或停药。

（3）、合用强效CYP4503A4抑制剂:不建议合用。若必须合用，将该药剂量减少20毫克（例如，从60毫克/天减至40毫克/天）。停用强效CYP4503A4抑制剂2-3天后，恢复使用合用前的剂量。

（4）、合用强效CYP4503A4诱导剂:若有替代疗法则不建议合用。若必须合用，在耐受范围内将该药剂量增加20毫克（例如，从60毫克/天增至80毫克/天）。停用强效CYP4503A4诱导剂2-3天后，恢复使用合用前的剂量。每日剂量不得超过80毫克。

（5）、永久停药指征:出现无法控制的瘘管或胃肠道穿孔、严重出血、动脉血栓栓塞事件（如心肌梗死、脑梗死）、高血压危象或最佳药物治疗后仍严重的高血压、肾病综合征或可逆性后部脑病综合征(RPLS)。

2、甲状腺癌(DTC)成人/儿童

（1）、不良反应(4级、3级、不可耐受的2级):暂停治疗直至改善至基线水平或缓解至1级；然后按以下调整剂量：

（2）、BSA≥1.2m²的成人和儿童患者原剂量60毫克/天：减至40毫克/天；若原剂量已为20毫克隔日一次，则无法减量，若耐受则按20毫克隔日一次恢复或停药。

（3）、BSA<1.2m²的儿童患者原剂量40毫克/天：减至20毫克/天；若原剂量已为20毫克隔日一次，则无法减量，若耐受则按20毫克隔日一次恢复或停药。

3、肾细胞癌(RCC)与纳武利尤单抗联合用药

（1）、预定手术:预定手术（包括牙科手术）前至少3周停止治疗。

（2）、不良反应(4级、3级、不可耐受的2级)或ONJ:暂停治疗直至改善至基线水平或缓解至1级；然后按以下调整剂量：原剂量40毫克/天减至20毫克/天；原剂量20毫克/天减至20毫克隔日一次；原剂量已为20毫克隔日一次则无法减量，若耐受则按20毫克隔日一次恢复或停药。

（3）、合用强效CYP4503A4抑制剂:不建议合用。若必须合用，将该药剂量减少20毫克（例如，从60毫克/天减至40毫克/天）。停用强效CYP4503A4抑制剂2-3天后，恢复使用合用前的剂量。

（4）、合用强效CYP4503A4诱导剂:若有替代疗法则不建议合用。若必须合用，在耐受范围内将该药剂量增加20毫克（例如，从60毫克/天增至80毫克/天）。停用强效CYP4503A4诱导剂2-3天后，恢复使用合用前的剂量。每日剂量不得超过80毫克。

（5）、永久停药指征(该药):出现胃肠道穿孔或4级瘘管、严重出血、需要医疗干预的急性心肌梗死或动静脉血栓栓塞事件、抗高血压治疗无法控制的严重高血压或高血压危象、肾病综合征或可逆性后部脑病综合征。

卡博替尼(Cabozantinib)禁忌症

无。

卡博替尼(Cabozantinib)注意事项

1、特殊人群

12岁以下患者的安全性和有效性尚未确立。

2、透析

数据尚不明确。

卡博替尼(Cabozantinib)储存

储存于20°C至25°C(68°F至77°F)。保留在原包装中以防潮。

卡博替尼(Cabozantinib)监测

1、心血管系统:血压（治疗前及治疗期间定期监测）。

2、肌肉骨骼系统:口腔检查（治疗前及治疗期间定期进行，因存在ONJ风险）。

3、肾脏:尿蛋白（治疗期间定期监测）。

4、内分泌系统:甲状腺功能（治疗前及治疗期间定期监测）。

5、代谢:血钙（治疗期间定期监测）。

温馨提示

1、卡博替尼(Cabozantinib)可能导致头晕等副作用，可能影响您进行某些活动的能力；在明确了解该药对您的影响之前，应避免驾驶和操作机器等活动。

2、如果出现黄疸、严重恶心或呕吐、或容易瘀伤或出血，请立即告知医生。

3、如果出现甲状腺功能异常的症状或体征，请立即告知医生。

4、如果出现低钙血症的症状或体征，请立即告知医生。

5、如果出现蛋白尿的症状或体征，请告知医生医生。

6、接受卡博替尼(Cabozantinib)与纳武利尤单抗联合治疗的患者，如果出现肾上腺功能不全的症状或体征，请立即告知您的医生。

服用卡博替尼(Cabozantinib)期间，可能会出现不同副作用，如果您不清楚副作用的危害，请及时咨询医生。

卡博替尼(Cabozantinib)的严重副作用

服用卡博替尼时，若出现以下任何不良反应，请立即咨询医生：

1、非常常见的不良反应(≥10%)

视力模糊；灼烧感、麻木感、刺痛感或疼痛感；意识模糊；便秘；深色尿液；皮肤变黑；排尿减少；腹泻；呼吸困难或吞咽困难；头晕；口干；皮肤和头发干燥；晕厥；畏寒；脱发；头痛；声音嘶哑或沙哑；心率加快；头晕目眩；食欲不振；精神抑郁；肌肉痉挛、抽搐和僵硬；恶心或呕吐；紧张不安；胸部、腹股沟或腿部（尤其是小腿）疼痛；耳鸣；呼吸急促；皮肤发红、肿胀或疼痛；手足皮肤脱屑；突发剧烈头痛；皮疹或皮肤溃疡；心跳过慢或过快；言语不清；胃痛；突发协调性丧失；手臂或腿部突发严重无力或麻木；眼睛凹陷；口渴；步态不稳或笨拙；异常疲倦或虚弱；视力变化；手臂、手部、腿部或脚部无力；体重增加；皮肤起皱；眼睛或皮肤发黄（黄疸）。

2、常见的不良反应(1%-10%)

牙龈出血；血便、黑色或柏油样便；咳血；胃灼热；下颌沉重感；月经量增多或阴道异常出血；消化不良；牙齿松动；情绪或精神变化；手、臂、脚、腿或面部肌肉痉挛；鼻出血；口周、指尖或脚部麻木刺痛感；口腔或颌部疼痛、肿胀或麻木；瘫痪；伤口出血时间延长；红色或深棕色尿液；癫痫发作；严重腹痛、绞痛或烧灼感；震颤；呼吸困难；呕吐物呈咖啡渣样，且严重持续。

3、罕见的不良反应(0.1%-1%)

色觉障碍；复视；视物有光晕；夜盲；光线显得异常明亮；管状视野（视野狭窄）。

4、发生率未知的不良反应

尿液浑浊或带血；高血压；面部、脚部或小腿肿胀。

卡博替尼的其他副作用

以下卡博替尼(Cabozantinib)的副作用，通常不需要医疗干预，如果卡博替尼的副作用持续存在、令您困扰或有任何疑问，请及时咨询医生：

打嗝；排便后出血（便血）；味觉改变；头发颜色改变；食欲下降；体重减轻；排便困难；行动困难；恐惧感；乏力；味觉丧失；肌肉疼痛；关节疼痛；皮疹；咽喉痛；胃部不适、不适或疼痛；口腔肿胀或炎症；肛门周围不适性肿胀；声音变化。

医疗人员卡博替尼(Cabozantinib)的副作用管理

患者应在治疗最初8周内密切监测，因为大多数不良反应发生在治疗早期。

1、肝胆系统

非常常见(≥10%)：ALT升高（高达86%）、AST升高（高达86%）、碱性磷酸酶升高（高达52%）、高胆红素血症（高达25%）。

常见(1%-10%)：胆石症。

罕见(0.1%-1%)：肝性脑病。

2、胃肠道

非常常见(≥10%)：腹泻（高达63%）、口腔炎（高达51%）、恶心（高达43%）、口腔疼痛（高达36%）、便秘（高达27%）、腹痛（高达27%）、呕吐（高达24%）、吞咽困难（高达13%）、消化不良（高达11%）、舌痛。

常见(1%-10%)：痔疮、胃肠道穿孔、胃肠道瘘管、胃肠道出血、胰腺炎、肛裂、肛门炎症、唇炎。

罕见(0.1%-1%)：食管炎。

3、内分泌系统

非常常见(≥10%)：促甲状腺激素（TSH）升高（高达57%）。

常见(1%-10%)：甲状腺功能减退、肾上腺功能不全。

罕见(0.1%-1%)：闭经。

4、血液系统

非常常见(≥10%)：淋巴细胞减少（高达53%）、中性粒细胞减少（高达35%）、血小板减少（高达35%）。

罕见(0.1%-1%)：嗜酸性粒细胞计数增加、血小板计数增加。

上市后报告：动脉（包括主动脉）瘤、夹层和破裂。

5、皮肤及皮下组织

非常常见(≥10%)：手足综合征（高达50%）、头发颜色改变/脱色/变灰（高达34%）、皮疹（高达19%）、皮肤干燥（高达19%）、脱发（高达16%）、红斑（高达11%）。

常见(1%-10%)：角化过度、毛囊炎、痤疮、水疱、毛发异常生长、皮肤脱屑、皮肤色素减退。

罕见(0.1%-1%)：皮肤溃疡、毛细血管扩张。

6、代谢与营养

非常常见(≥10%)：体重减轻（高达48%）、食欲下降（高达46%）、低钙血症（高达52%）、低磷血症（高达28%）、低镁血症（高达19%）、低钾血症（高达18%）、低钠血症（高达10%）、乳酸脱氢酶升高、肌酸磷酸激酶升高。

常见(1%-10%)：脱水、低白蛋白血症。

7、全身性反应及其他

非常常见(≥10%)：疲乏（高达41%）、乏力（高达21%）、粘膜炎症。

常见(1%-10%)：脓肿（包括内脏、腹腔内、皮肤、牙齿）、真菌感染（包括皮肤、口腔、生殖器）、耳痛、耳鸣、苍白、四肢发冷、伤口愈合障碍/伤口并发症、寒战、面部水肿。

罕见(0.1%-1%)：曲霉肿、听力减退、囊肿、面部疼痛、局部水肿。

发生率未报告：出血。

8、神经系统

非常常见(≥10%)：味觉障碍（高达34%）、头痛（高达18%）、头晕（高达14%）。

常见(1%-10%)：感觉异常、周围感觉神经病变、周围神经病变、味觉丧失、震颤。

罕见(0.1%-1%)：可逆性后部脑病综合征（RPLS）、共济失调、注意力障碍、意识丧失、言语障碍、短暂性脑缺血发作（TIA）。

9、肌肉骨骼与结缔组织

非常常见(≥10%)：关节痛（高达14%）、肌肉痉挛（高达12%）。

常见(1%-10%)：肌肉骨骼胸痛、颌骨坏死（ONJ）。

罕见(0.1%-1%)：横纹肌溶解。

10、心血管系统

非常常见(≥10%)：血压升高（高达96%）、高血压（高达61%）。

常见(1%-10%)：低血压、静脉血栓栓塞、动脉血栓栓塞、心房颤动。

罕见(0.1%-1%)：心绞痛、室上性心动过速、活化部分凝血活酶时间（aPTT）缩短。

发生率未报告：QT间期延长。

11、肾脏与泌尿系统

常见(1%-10%)：蛋白尿、排尿困难、血尿。

罕见(0.1%-1%)：阴道出血。

12、眼部

常见(1%-10%)：视力模糊。

罕见(0.1%-1%)：白内障、结膜炎。

13、精神系统

常见(1%-10%)：焦虑、抑郁、意识模糊状态。

罕见(0.1%-1%)：异常梦境、谵妄。

14、呼吸系统、胸部和纵隔

非常常见(≥10%)：发声困难（高达20%）、口咽疼痛。

常见(1%-10%)：非胃肠道瘘管（包括气管、纵隔气肿、气管食管瘘）、肺栓塞、呼吸道出血（包括肺、支气管、气管出血）、肺炎、吸入性肺炎。

罕见(0.1%-1%)：肺不张、咽部水肿、肺炎（非感染性）。

15、肾脏

罕见(0.1%-1%)：急性肾衰竭。

卡博替尼(Cabozantinib)是一种抗肿瘤药，属于多种受体酪氨酸激酶抑制剂。

卡博替尼(Cabozantinib)禁忌症

无。

卡博替尼(Cabozantinib)注意事项

1、穿孔和瘘管

（1）、接受卡博替尼治疗的患者中有1-3%报告了胃肠道穿孔，1%报告了瘘管，包括严重和致命病例。接受卡博替尼胶囊(Cometriq)的患者中有4%报告了非胃肠道瘘管（包括气管/食管瘘），其中两例（1%）致命。

（2）、监测患者穿孔和瘘管的症状。发生胃肠道穿孔或瘘管的患者应永久停用卡博替尼。

2、出血

（1）、报告了严重（有时致命）的出血，包括咯血和胃肠道出血。接受卡博替尼胶囊(Cometriq)的患者发生≥3级不良出血事件的发生率高于安慰剂组（分别为3%对1%）。在接受卡博替尼片剂(Cabometyx)治疗肾细胞癌(RCC)、肝细胞癌(HCC)或分化型甲状腺癌(DTC)的患者中，3至5级出血事件的发生率为5%。

（2）、监测患者出血的体征和症状。严重出血或近期有出血、咯血、呕血或黑便病史的患者禁用。手术前或发生3级或4级出血时应停药。

3、血栓栓塞事件

（1）、血栓栓塞事件风险增加。报告了静脉血栓栓塞和动脉血栓栓塞。

（2）、发生需要医疗干预的急性心肌梗死或动脉或静脉血栓栓塞事件的患者应永久停用卡博替尼。

4、伤口愈合受损

（1）、报告了伤口愈合并发症。

（2）、择期手术（包括有创牙科操作）前≥3周停用卡博替尼。大手术后≥2周，根据临床判断伤口充分愈合后恢复治疗。伤口愈合并发症解决后恢复使用卡博替尼的安全性尚未确定。

5、高血压

（1）、治疗引起的高血压发生率增加。在3期临床研究中，接受卡博替尼胶囊(Cometriq)的患者中有61%发生1期或2期高血压，而安慰剂组为30%；没有患者发生恶性高血压。接受卡博替尼片剂(Cabometyx)的患者中有37%报告高血压；3级或4级高血压的发生率分别为16%和<1%。

（2）、未控制的高血压患者不应开始卡博替尼治疗。在开始治疗前和治疗期间定期监测血压。对于经药物治疗未能充分控制的高血压，应暂停卡博替尼；控制后，以减少的剂量恢复治疗。发生高血压危象，或尽管接受最佳药物治疗仍持续无法控制的高血压，应永久停用卡博替尼。

6、下颌骨坏死

（1）、报告了ONJ。可能表现为下颌疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙齿或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或糜烂、持续性下颌疼痛，或牙科手术后口腔或下颌延迟愈合。

（2）、在开始治疗前和治疗期间定期进行口腔检查。建议患者保持良好的口腔卫生。

（3）、对于有创牙科操作，如可能，在计划手术前≥3周停用卡博替尼。如果发生ONJ，应停药直至ONJ完全消退。

（4）、ONJ消退后，以减少的剂量恢复卡博替尼片剂(Cabometyx)治疗。

7、腹泻

（1）、接受卡博替尼治疗的患者中有62-63%报告腹泻；10-16%的患者报告了3-4级腹泻。

（2）、暂停卡博替尼直至腹泻改善至1级，然后以减少的剂量恢复用药。恢复卡博替尼胶囊(Cometriq)时，仅对不可耐受的2级腹泻、对标准止泻治疗无反应的3级腹泻或4级腹泻减少剂量。

8、掌跖红肿疼痛综合征

（1）、接受卡博替尼治疗的患者中有45-50%报告掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征），其中13%的患者为重度（3级或以上）。至少有一名患者报告了伴有甲下裂片状出血和高血压的手足皮肤反应。

（2）、如果发生掌跖红肿疼痛综合征，可能需要暂时中断卡博替尼治疗并减少剂量。

9、蛋白尿

（1）、报告了蛋白尿，包括一名肾病综合征患者。

（2）、治疗期间定期监测尿蛋白。发生肾病综合征的患者应永久停用卡博替尼。如果发生蛋白尿，可能需要暂时中断卡博替尼治疗并减少剂量。

10、可逆性后部白质脑病综合征

（1）、一名接受卡博替尼治疗的患者报告了RPLS。

（2）、对于出现癫痫发作、头痛、视觉障碍、意识模糊或精神功能改变的患者，应考虑RPLS的可能性。磁共振成像(MRI)是确诊所必需的。发生RPLS的患者应永久停用卡博替尼。

11、肝毒性

（1）、与卡博替尼单药相比，卡博替尼片剂(Cabometyx)与纳武利尤单抗联合使用时，≥3级肝毒性和ALT/AST浓度升高的频率更高。

（2）、根据严重程度，暂停卡博替尼片剂(Cabometyx)并以减少的剂量恢复。治疗前和治疗期间定期监测肝酶；当卡博替尼与纳武利尤单抗联合使用时，应考虑更频繁的监测。对于肝酶升高，应暂时中断卡博替尼片剂(Cabometyx)和纳武利尤单抗的治疗，并考虑使用全身性皮质类固醇。

12、肾上腺功能不全

（1）、报告了接受卡博替尼片剂(Cabometyx)与纳武利尤单抗联合治疗的患者发生原发或继发性肾上腺功能不全。在临床试验中，肾上腺功能不全的管理包括全身性皮质类固醇、暂时中断卡博替尼和纳武利尤单抗联合治疗和/或激素替代治疗。

（2）、对于≥2级肾上腺功能不全，根据临床指征开始对症治疗，包括激素替代治疗。暂停卡博替尼(Cabometyx)和/或纳武利尤单抗治疗，并根据严重程度以减少的剂量恢复卡博替尼(Cabometyx)。

13、甲状腺功能障碍

（1）、报告了接受卡博替尼片剂(Cabometyx)治疗的患者发生甲状腺功能障碍，主要是甲状腺功能减退。

（2）、在开始卡博替尼(Cabometyx)治疗前评估患者的甲状腺功能障碍体征；治疗期间监测甲状腺功能障碍的体征和症状，并根据临床指征进行管理。

14、低钙血症

（1）、报告了接受卡博替尼治疗的患者发生低钙血症。

（2）、监测血清钙水平，必要时补充钙。暂停卡博替尼治疗，根据低钙血症恢复情况以减少的剂量恢复或永久停药。

15、胎儿/新生儿发病率和死亡率

（1）、可能对胎儿造成伤害；在动物中具有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。

（2）、应告知有生育潜力的女性在用药期间及停药后4个月内采取有效的避孕措施。如果在怀孕期间使用或患者怀孕，应告知其潜在的胎儿风险。

卡博替尼(Cabozantinib)常见不良反应

1、卡博替尼胶囊(Cometriq)（发生率≥25%）：腹泻、口腔炎、掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征）、体重减轻、食欲下降、恶心、疲劳、口腔疼痛、毛发颜色改变、味觉障碍、高血压、腹痛、便秘、AST升高、ALT升高、淋巴细胞减少、碱性磷酸酶升高、低钙血症、中性粒细胞减少、血小板减少、低磷血症、高胆红素血症。

2、卡博替尼片剂(Cabometyx)（发生率≥20%）：腹泻、疲劳、掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征）、食欲下降、高血压、恶心、呕吐、体重减轻、便秘。

3、卡博替尼片剂(Cabometyx)与纳武利尤单抗联合（发生率≥20%）：腹泻、疲劳、肝毒性、掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征）、口腔炎、皮疹、高血压、甲状腺功能减退、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、恶心、味觉障碍、腹痛、咳嗽、上呼吸道感染。

卡博替尼(Cabozantinib)药物相互作用

1、卡博替尼在肝脏中由CYP3A4代谢；在体外是CYP3A4的底物。抑制CYP3A4可使N-氧化物代谢物的形成减少>80%；抑制CYP2C9对代谢物形成影响最小（即减少<20%）。抑制CYP同工酶1A2、2A6、2B6、2C8、2C19、2D6和2E1对代谢物形成无影响。

2、在体外，是CYP2C8的抑制剂，但不是CYP同工酶1A2或2D6的抑制剂。

3、在人类肝细胞培养物中诱导CYP1A1信使RNA(mRNA)，但不诱导CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4mRNA或同工酶相关酶活性。

4、在双向测定系统中，是P-糖蛋白(P-gp)转运活性的抑制剂，但不是其底物。在体外，是MRP2的底物。

5、影响肝微粒体酶的药物和食物：

（1）、CYP3A4强效抑制剂：可能存在药代动力学相互作用（增加卡博替尼的全身暴露）。如果有替代疗法，避免合用。如果无法避免合用治疗，将卡博替尼胶囊(Cometriq)的每日剂量减少40mg（例如，从每日140mg减至100mg或从每日100mg减至60mg），并将卡博替尼片剂(Cabometyx)的每日剂量减少20mg（例如，从每日60mg减至40mg，或从每日40mg减至20mg，或在BSA<1.2m²的儿科患者中，从每日20mg减至隔日20mg）。如果停用CYP3A4强效抑制剂，在停用该抑制剂2-3天后，恢复使用开始该抑制剂之前的卡博替尼剂量。

（2）、CYP3A4强效诱导剂：长期合用可能存在药代动力学相互作用（降低卡博替尼的全身暴露）。如果有替代疗法，避免长期合用。如果无法避免合用治疗，根据耐受情况，将卡博替尼胶囊(Cometriq)的每日剂量增加40mg（例如，从每日140mg增至180mg或从每日100mg增至140mg），并将卡博替尼片剂(Cabometyx)的每日剂量增加20mg（例如，从每日60mg增至80mg或从每日40mg增至60mg）。如果停用CYP3A4强效诱导剂，在停用该诱导剂2-3天后，恢复使用开始该诱导剂之前的卡博替尼剂量。卡博替尼胶囊(Cometriq)的每日剂量不应超过180mg。卡博替尼片剂(Cabometyx)的每日剂量不应超过80mg。

（3）、治疗期间不要摄入已知会抑制或诱导CYP同工酶（包括CYP3A4）的食物或膳食补充剂。

6、受肝微粒体酶影响的药物：对CYP2C8底物药物暴露量的临床相关影响不大可能。

7、影响多药耐药蛋白的药物：MRP2抑制剂可能增加卡博替尼的血浆浓度。监测卡博替尼毒性是否增加。

8、受P-糖蛋白转运系统影响的药物：P-gp底物：可能存在药代动力学相互作用（增加P-gp底物的血浆浓度）。

卡博替尼(Cabozantinib)具体药物和食物

1、抗真菌药，唑类（如伊曲康唑itraconazole、酮康唑ketoconazole、伏立康唑voriconazole）：CYP3A4强效抑制剂，可能增加卡博替尼暴露。健康受试者中，酮康唑（每日400mg，持续27天）使单剂量卡博替尼(Cometriq)暴露量增加38%。避免合用。Cometriq：如无法避免合用，将卡博替尼胶囊每日剂量减少40mg。Cabometyx：如无法避免合用，将卡博替尼片剂每日剂量减少20mg。停用CYP3A4强效抑制剂后2-3天，恢复原剂量。

2、抗分枝杆菌药，利福霉素类（如利福布汀rifabutin、利福平rifampin、利福喷丁rifapentine）：可能降低卡博替尼暴露。健康受试者中，利福平（每日600mg，持续31天）使卡博替尼(单剂量Cometriq)血浆暴露量降低77%。如有替代疗法，避免长期合用CYP3A4强效诱导剂。Cometriq：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼胶囊每日剂量增加40mg；每日剂量不超过180mg。Cabometyx：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼片剂每日剂量增加20mg；每日剂量不超过80mg。停用CYP3A4强效诱导剂后2-3天，恢复原剂量。

3、抗逆转录病毒药，HIV蛋白酶抑制剂（如阿扎那韦atazanavir、茚地那韦indinavir、奈非那韦nelfinavir、利托那韦ritonavir、沙奎那韦saquinavir）：可能增加卡博替尼暴露。避免合用。Cometriq：如无法避免合用，将卡博替尼胶囊每日剂量减少40mg。Cabometyx：如无法避免合用，将卡博替尼片剂每日剂量减少20mg。停用CYP3A4强效抑制剂后2-3天，恢复原剂量。

4、卡马西平(Carbamazepine)：可能降低卡博替尼暴露。如有替代疗法，避免长期合用CYP3A4强效诱导剂。Cometriq：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼胶囊每日剂量增加40mg；每日剂量不超过180mg。Cabometyx：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼片剂每日剂量增加20mg；每日剂量不超过80mg。停用CYP3A4强效诱导剂后2-3天，恢复原剂量。

5、地塞米松(Dexamethasone)：可能降低卡博替尼暴露。如有替代疗法，避免长期合用CYP3A4强效诱导剂。Cometriq：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼胶囊每日剂量增加40mg；每日剂量不超过180mg。Cabometyx：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼片剂每日剂量增加20mg；每日剂量不超过80mg。停用CYP3A4强效诱导剂后2-3天，恢复原剂量。

6、葡萄柚或葡萄柚汁(Grapefruitorgrapefruitjuice)：葡萄柚制品抑制CYP，包括CYP3A4；可能增加卡博替尼浓度。避免合用。

大环内酯类（克拉霉素clarithromycin、泰利霉素telithromycin）：可能增加卡博替尼暴露。避免合用。Cometriq：如无法避免合用，将卡博替尼胶囊每日剂量减少40mg。Cabometyx：如无法避免合用，将卡博替尼片剂每日剂量减少20mg。停用CYP3A4强效抑制剂后2-3天，恢复原剂量。

7、将卡博替尼片剂每日剂量减少20mg。停用CYP3A4强效抑制剂后2-3天，恢复原剂量。

8、苯巴比妥(Phenobarbital)：可能降低卡博替尼暴露。如有替代疗法，避免长期合用CYP3A4强效诱导剂。Cometriq：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼胶囊每日剂量增加40mg；每日剂量不超过180mg。Cabometyx：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼片剂每日剂量增加20mg；每日剂量不超过80mg。停用CYP3A4强效诱导剂后2-3天，恢复原剂量。

9、苯妥英(Phenytoin)：可能降低卡博替尼暴露。如有替代疗法，避免长期合用CYP3A4强效诱导剂。Cometriq：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼胶囊每日剂量增加40mg；每日剂量不超过180mg。Cabometyx：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼片剂每日剂量增加20mg；每日剂量不超过80mg。停用CYP3A4强效诱导剂后2-3天，恢复原剂量。

10、罗格列酮(Rosiglitazone)：对罗格列酮（一种CYP2C8底物）的血浆峰浓度和AUC无影响；临床上重要的药代动力学相互作用不大可能。

11、圣约翰草(St.John’swort,Hypericumperforatum)：可能降低卡博替尼暴露。如有替代疗法，避免合用CYP3A4强效诱导剂。Cometriq：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼胶囊每日剂量增加40mg；每日剂量不超过180mg。Cabometyx：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼片剂每日剂量增加20mg；每日剂量不超过80mg。停用CYP3A4强效诱导剂后2-3天，恢复原剂量。

卡博替尼(Cabozantinib)药代动力学

1、吸收

（1）、绝对口服生物利用度未确定。

（2）、口服给药后，卡博替尼血浆峰浓度的中位时间范围：卡博替尼胶囊(Cometriq)为2-5小时，卡博替尼片剂(Cabometyx)为3-4小时。

（3）、单次服用140mg卡博替尼胶囊或片剂后，片剂的峰值血浆浓度比胶囊高19%；然而，片剂和胶囊之间的AUC差异小于10%。

（4）、给予卡博替尼胶囊(Cometriq)后15天达到稳态浓度。

（5）、食物影响：与空腹条件相比，高脂餐后服用140mg剂量使卡博替尼胶囊(Cometriq)的峰浓度和AUC分别增加41%和57%。

（6）、特殊人群：群体药代动力学分析结果显示，肝功能正常患者与轻度肝功能不全患者之间卡博替尼暴露量无临床重要差异。一项药代动力学研究中，中度肝功能不全患者的卡博替尼暴露量增加了63%。尚未研究重度肝功能不全患者。≥12岁儿科患者在推荐剂量下的卡博替尼片剂(Cabometyx)全身暴露量预计与成人每日60mg剂量下的暴露量相当。

2、分布

（1）、程度：尚不清楚卡博替尼或其代谢物是否分布到人乳中。

（2）、血浆蛋白结合率：≥99.7%。

3、消除

（1）、代谢：在肝脏中由CYP3A4代谢；在体外是CYP3A4的底物。

（2）、消除途径：通过粪便（54%）和尿液（27%）消除。

（3）、半衰期：Cometriq：约55小时。Cabometyx：约99小时。

（4）、特殊人群：未对肾功能差于中度不全（eGFR<29mL/分钟/1.73m²）或需要透析的患者进行正式药代动力学研究。群体药代动力学分析表明，轻中度肾功能不全（Clcr≥30mL/分钟）对卡博替尼的清除率没有临床重要影响。基于群体药代动力学分析，肝功能正常受试者与轻度肝功能不全受试者的平均卡博替尼暴露量无临床显著差异。在一项专门的药代动力学研究中，轻度肝功能不全患者的AUC增加了81%，中度肝功能不全患者增加了63%。尚未研究重度肝功能不全患者。性别和种族对卡博替尼的清除率影响不大。

4、稳定性

卡博替尼胶囊(Cometriq)：20–25°C（允许在15–30°C之间波动）。

卡博替尼片剂(Cabometyx)：20–25°C（允许在15–30°C之间波动）。

卡博替尼(Cabozantinib)作用机制

1、抑制多种受体酪氨酸激酶(RTK)，这些激酶参与启动各种细胞内信号级联反应，导致细胞增殖和/或影响细胞存活和肿瘤进展的关键过程（例如，血管生成、转移、抑制凋亡），具体取决于各自的激酶。

2、在甲状腺髓样癌细胞中，多种酪氨酸激酶和通路被异常激活（例如，转染重排[RET]原癌基因突变与遗传性甲状腺髓样癌的发生有关）。

3、在体外，抑制多种RTK的活性，包括RET；编码肝细胞生长因子的met原癌基因(c-MET)；血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2和VEGFR-3；干细胞因子受体(c-Kit)；原肌球蛋白受体激酶B(trkB)；fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)；AXL；和TIE-2。这些RTK参与正常的细胞功能和病理过程（例如，肿瘤发生、转移、肿瘤血管生成、肿瘤微环境的维持）。

温馨提示

1、卡博替尼不应与食物同服，整粒吞服卡博替尼胶囊并用一整杯（至少240mL）水送服，不要打开或压碎胶囊。整片吞服卡博替尼片剂，不要压碎片剂。服药期间避免葡萄柚或葡萄柚汁。

2、如果漏服一剂卡博替尼，且距离下一剂预定时间≥12小时，请尽快补服漏服剂量，并在预定时间服用下一剂。如果漏服且距离下一剂预定时间<12小时，请在预定时间服用下一剂；不应补服漏服剂量。

3、接受卡博替尼治疗期间及停药后4个月内，停止哺乳。

4、告知临床医生现有或计划进行的伴随治疗，包括处方药和非处方药以及膳食和草药补充剂（例如，圣约翰草），以及任何伴随疾病（例如，高血压、出血或伤口疾病、肝功能不全）。

卡博替尼(Cabozantinib)剂型

卡博替尼胶囊(Cometriq)：20mg(卡博替尼含量)；80mg(卡博替尼含量)。

卡博替尼片剂(Cabometyx)：20mg(卡博替尼含量)；40mg(卡博替尼含量)；60mg(卡博替尼含量)。