卡博替尼(Cabozantinib)的片剂和胶囊的详细说明书:适应症,用法用量,副作用和注意事项

卡博替尼(Cabozantinib)是一种抗肿瘤药，属于多种受体酪氨酸激酶抑制剂。

卡博替尼(Cabozantinib)的适应症

1、甲状腺髓样癌

Cometriq(卡博替尼胶囊)：用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌。疗效基于改善的无进展生存期确定。指南普遍支持在进展性和转移性甲状腺髓样癌的一线治疗中使用酪氨酸激酶抑制剂，包括卡博替尼。

备注：美国FDA已授予此适应症的孤儿药资格。

2、分化型甲状腺癌

Cabometyx(卡博替尼片剂)：用于治疗在VEGFR靶向治疗后进展的局部晚期或转移性分化型甲状腺癌(DTC)的成人和≥12岁儿科患者，这些患者对放射性碘（碘-131）治疗无效或不适用。指南指出，对于转移性、放射性碘难治性DTC患者，若疾病快速进展、有症状和/或具有紧迫威胁，且无法通过其他方法控制，应考虑使用酪氨酸激酶抑制剂。

3、肾细胞癌

Cabometyx(卡博替尼片剂)：

（1）、单药治疗晚期肾细胞癌(RCC)患者。

（2）、与纳武利尤单抗(nivolumab)联合用于一线治疗。

4、肝细胞癌

Cabometyx(卡博替尼片剂)：用于治疗既往接受过索拉非尼(sorafenib)治疗的肝细胞癌(HCC)患者。指南普遍支持在经多种一线治疗方案治疗的HCC患者中二线使用另一种酪氨酸激酶抑制剂，包括卡博替尼。

备注：美国FDA已授予此适应症的孤儿药资格（用于治疗HCC患者）。

卡博替尼(Cabozantinib)的用药原则

1、一般原则

（1）、给药前筛查。

（2）、评估近期出血史，包括咯血、呕血或黑便；有这些事件病史的患者禁用。

（3）、开始治疗前血压应得到充分控制。未控制的高血压患者不应开始治疗。

（4）、开始治疗前进行口腔检查。

（5）、在开始治疗前确认有生育潜力女性的妊娠状态。

（6）、Cabometyx(卡博替尼片剂)的制造商还建议在开始Cabometyx(卡博替尼片剂)治疗前评估甲状腺功能障碍的体征。

2、患者监测

（1）、监测胃肠道穿孔/瘘管的体征和症状，包括脓肿和败血症。

（2）、治疗期间定期监测血压。

（3）、治疗期间定期进行口腔检查。

（4）、治疗期间定期评估尿蛋白。

（5）、监测出血情况。

（6）、监测动脉或静脉血栓栓塞事件。

（7）、Cabometyx(卡博替尼片剂)的制造商还建议在Cabometyx(卡博替尼片剂)治疗期间监测甲状腺功能障碍的体征和症状。进行甲状腺功能检测并根据临床指征管理甲状腺功能障碍。

（8）、Cabometyx(卡博替尼片剂)制造商建议在治疗期间对骨骺未闭合的儿童进行骨骺和纵向生长监测。

（9）、治疗期间根据临床指征监测并纠正血清钙水平。

3、其他一般注意事项

（1）、择期手术前≥3周停用卡博替尼，大手术后≥2周且直至伤口充分愈合后再恢复使用。

（2）、如可能，计划牙科手术或有创牙科操作前≥3周停用卡博替尼。

（3）、治疗期间保持良好的口腔卫生。

（4）、临床医生应查阅已发表的方案，了解与卡博替尼片剂联合方案中其他抗肿瘤药物的剂量、给药方法和给药顺序。当与纳武利尤单抗联合使用时，除卡博替尼片剂的注意事项和禁忌症外，还必须考虑与纳武利尤单抗相关的常规注意事项、预防措施和禁忌症。

卡博替尼(Cabozantinib)口服给药

卡博替尼苹果酸盐以胶囊(Cometriq)或片剂(Cabometyx)形式口服给药。

1、Cometriq(卡博替尼胶囊)：每日口服一次。勿与食物同服；服用卡博替尼胶囊前≥2小时和服用后≥1小时内禁食。整粒吞服胶囊并用一整杯（至少240mL）水送服；请勿打开或压碎胶囊。

2、Cabometyx(卡博替尼片剂)：每日口服一次。不应与食物同服；患者应在进食前≥1小时或进食后≥2小时服用卡博替尼片剂。应整片吞服卡博替尼片剂；不得压碎片剂。

3、漏服处理：如果漏服一剂卡博替尼，在下一剂给药前12小时内不应补服漏服剂量。

卡博替尼(Cabozantinib)用药警告

Cometriq(卡博替尼胶囊)和Cabometyx(卡博替尼片剂)，具体成分不同，适应症也不同，不能互换使用。

卡博替尼(Cabozantinib)儿科用药

1、分化型甲状腺癌

（1）、Cabometyx(卡博替尼片剂)用于≥12岁且体表面积(BSA)≥1.2m²的儿科患者：60mg，每日一次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

（2）、Cabometyx(卡博替尼片剂)用于≥12岁且体表面积(BSA)<1.2m²的儿科患者：40mg，每日一次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、毒性剂量调整

（1）、若出现不可耐受的2级不良反应、3或4级不良反应或下颌骨坏死(ONJ)，应停用卡博替尼片剂(Cabometyx)。

（2）、当不良反应消退或改善（即恢复至基线或缓解至1级）后，应减少剂量；但在某些情况下，应永久停药（参见下面的剂量调整描述）。

（3）、如果之前已使用最低剂量，则以相同剂量恢复治疗。如果最低剂量仍无法耐受，则停用卡博替尼片剂。

3、儿科患者Cabometyx（卡博替尼片剂）毒性的推荐剂量调整

（1）、对于BSA≥1.2m²的≥12岁儿科患者单药治疗（起始剂量=每日60mg）：首次剂量调整时，以每日40mg重新开始治疗；第二次剂量调整时，以每日20mg重新开始治疗。

（2）、对于BSA<1.2m²的≥12岁儿科患者单药治疗（起始剂量=每日40mg）：首次剂量调整时，以每日20mg重新开始治疗；第二次剂量调整时，以隔日20mg重新开始治疗。

4、Cabometyx（卡博替尼片剂）毒性的推荐剂量调整

（1）、出血(Hemorrhage)：3级或4级：永久停药。

（2）、胃肠道穿孔(GIPerforation)：任何级别：永久停药。

（3）、瘘管形成(Fistula Formation)：4级：永久停药。

（4）、血栓栓塞事件：任何级别的急性心肌梗死(MI)：永久停药；2级或更高级别的脑梗死：永久停药；3级或4级动脉血栓栓塞事件：永久停药；4级静脉血栓栓塞事件：永久停药。

（5）、高血压(Hypertension)：3级高血压或高血压危象：暂停治疗；当血压充分控制至2级或以下时，以减少的剂量恢复治疗（参见上述剂量调整方案）或对无法控制的高血压永久停药。4级高血压或高血压危象：永久停药。

（6）、腹泻(Diarrhea)：2-4级：暂停治疗；当腹泻改善至1级或以下时，以减少的剂量恢复治疗（参见上述剂量调整方案）。

（7）、掌跖红肿疼痛综合征：2级（不可耐受）或3级：暂停治疗；当PPE改善至1级或以下时，以减少的剂量恢复治疗（参见上述剂量调整方案）。

（8）、蛋白尿(Proteinuria)：2级或3级：暂停治疗；当蛋白尿改善至1级或以下时，以减少的剂量恢复治疗（参见上述剂量调整方案）。肾病综合征：永久停药。

（9）、下颌骨坏死：任何级别：暂停治疗；当ONJ完全消退后，以减少的剂量恢复治疗（参见上述剂量调整方案）。

（10）、可逆性后部白质脑病综合征：任何级别：永久停药。

（11）、其他不良反应：2级（不可耐受）或3-4级：暂停治疗；当不良反应消退或改善至1级或以下时，以减少的剂量恢复治疗（参见上述剂量调整方案）。

5、与影响肝微粒体酶的药物合用的剂量调整

（1）、避免与CYP3A4强效抑制剂合用。如果无法避免合用，将卡博替尼片剂(Cabometyx)的每日剂量减少20mg（例如，从每日60mg减至40mg，或从每日40mg减至20mg，或在BSA<1.2m²的儿科患者中，从每日20mg减至隔日20mg）。如果停用CYP3A4强效抑制剂，在停用该抑制剂2-3天后，将卡博替尼片剂剂量恢复至使用该抑制剂之前的剂量。

（2）、接受卡博替尼片剂治疗的患者应避免合用CYP3A4强效诱导剂。治疗期间应避免食用已知能诱导CYP3A4活性的食物或膳食补充剂（例如，圣约翰草[St.John'swort,Hypericumperforatum]）。如果无法避免合用CYP3A4强效诱导剂，根据耐受情况，将卡博替尼片剂(Cabometyx)的每日剂量增加20mg（例如，从每日60mg增至80mg，或从每日40mg增至60mg）。如果停用CYP3A4强效诱导剂，在停用该诱导剂2-3天后，将卡博替尼片剂剂量恢复至使用该诱导剂之前的剂量。卡博替尼片剂的每日剂量不应超过80mg。

卡博替尼(Cabozantinib)成人患者

1、甲状腺髓样癌

Cometriq(卡博替尼胶囊)：每次140mg（一粒80mg胶囊和三粒20mg胶囊），每日一次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、分化型甲状腺癌

Cabometyx（卡博替尼片剂）用于BSA≥1.2m²的成人：每次60mg，每日一次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

3、肾细胞癌

（1）、单药治疗

Cabometyx（卡博替尼片剂），每次60mg，每日一次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

（2）与纳武利尤单抗联合治疗

Cabometyx（卡博替尼片剂），每次40mg，每日一次。与纳武利尤单抗240mg每2周一次（30分钟静脉输注）或480mg每4周一次（30分钟静脉输注）联合给药。持续治疗最长2年，或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

4、肝细胞癌

Cabometyx（卡博替尼片剂），每次60mg，每日一次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

卡博替尼(Cabozantinib)成人患者毒性剂量调整

1、Cabometyx（卡博替尼片剂）

（1）、若出现不可耐受的2级不良反应、3或4级不良反应或ONJ，应停用卡博替尼片剂(Cabometyx)。

（2）、当不良反应消退或改善（即恢复至基线或缓解至1级）后，应减少剂量；但在某些情况下，应永久停药（参见以下不良反应剂量调整和剂量调整方案）。

（3）、如果之前已使用最低剂量，则以相同剂量恢复治疗。如果最低剂量仍无法耐受，则停用卡博替尼片剂。

（4）、成人Cabometyx（卡博替尼片剂）毒性的推荐剂量调整方案：

（5）、对于BSA≥1.2m²成人单药治疗（起始剂量=每日60mg）：首次剂量调整时，以每日40mg重新开始治疗；第二次剂量调整时，以每日20mg重新开始治疗。

（6）、与纳武利尤单抗联合治疗（起始剂量=每日40mg）：首次剂量调整时，以每日20mg重新开始治疗；第二次剂量调整时，以隔日20mg重新开始治疗。

（7）、如果在卡博替尼片剂治疗期间发生不良反应，请遵循儿科患者的剂量调整建议（参见儿科不良反应剂量调整部分）。

（8）、当卡博替尼片剂(Cabometyx)与纳武利尤单抗联合使用发生肝毒性时，卡博替尼片剂的剂量应按下述调整：

（9）、ALT或AST>3倍ULN但≤10倍ULN，且并发总胆红素<2倍ULN：暂停卡博替尼片剂和纳武利尤单抗，并考虑皮质类固醇治疗；当肝毒性消退或改善至1级或以下时，可恢复其中一种或两种药物。

（10）、ALT或AST>10倍ULN或>3倍ULN且并发总胆红素≥2倍ULN：永久停用卡博替尼和纳武利尤单抗。

Cometriq(卡博替尼胶囊)

（1）、如果发生4级血液学不良反应、3级或更严重的非血液学不良反应、不可耐受的2级不良反应或下颌骨坏死(ONJ)，应停用卡博替尼胶囊。

（2）、当不良反应消退或改善（即恢复至基线或缓解至1级）后，按如下方式减少剂量：之前每日服用140mg的患者，以每日100mg的剂量恢复治疗；之前每日服用100mg的患者，以每日60mg的剂量恢复治疗；之前每日服用60mg的患者，如果耐受，以每日60mg的剂量恢复治疗。否则，停用卡博替尼胶囊。

（3）、发生胃肠道穿孔、4级瘘管形成、严重出血、动脉（如心肌梗死）或静脉血栓栓塞事件、肾病综合征、高血压危象、尽管最佳药物治疗仍持续无法控制的高血压或可逆性后部白质脑病综合征的患者应永久停用卡博替尼胶囊。

卡博替尼(Cabozantinib)成人与影响肝微粒体酶的药物合用的剂量调整

1、Cabometyx（卡博替尼片剂）

（1）、避免与CYP3A4强效抑制剂合用。如果无法避免合用，将卡博替尼片剂的每日剂量减少20mg（例如，从每日60mg减至40mg，或从每日40mg减至20mg）。如果停用CYP3A4强效抑制剂，在停用该抑制剂2-3天后，将卡博替尼片剂剂量恢复至使用该抑制剂之前的剂量。

（2）、接受卡博替尼片剂治疗的患者应避免合用CYP3A4强效诱导剂。治疗期间应避免食用已知能诱导CYP3A4的食物或膳食补充剂（例如，圣约翰草[St.John'swort,Hypericumperforatum]）。如果无法避免合用CYP3A4强效诱导剂，根据耐受情况，将卡博替尼片剂的每日剂量增加20mg（例如，从每日60mg增至80mg，或从每日40mg增至60mg）。如果停用CYP3A4强效诱导剂，在停用该诱导剂2-3天后，将卡博替尼片剂剂量恢复至使用该诱导剂之前的剂量。卡博替尼片剂的每日剂量不应超过80mg。

2、Cometriq(卡博替尼胶囊)

（1）、避免将卡博替尼胶囊与CYP3A4强效抑制剂合用。如果无法避免合用CYP3A4强效抑制剂，将卡博替尼胶囊的每日剂量减少40mg（例如，从每日140mg减至100mg，或从每日100mg减至60mg）。如果停用CYP3A4强效抑制剂，在停用该抑制剂2-3天后，将卡博替尼胶囊剂量恢复至使用该抑制剂之前的剂量。

（2）、接受卡博替尼胶囊治疗的患者应避免长期合用CYP3A4强效诱导剂。治疗期间不应摄入已知能诱导CYP3A4的食物或膳食补充剂（例如，圣约翰草[St.John'swort,Hypericumperforatum]）。如果无法避免合用CYP3A4强效诱导剂，根据耐受情况，将卡博替尼胶囊的每日剂量增加40mg（例如，从每日140mg增至180mg，或从每日100mg增至140mg）。如果停用CYP3A4强效诱导剂，在停用该诱导剂2-3天后，将卡博替尼胶囊剂量恢复至使用该诱导剂之前的剂量。卡博替尼胶囊的每日剂量不应超过180mg。

卡博替尼(Cabozantinib)特殊人群用药

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。在开始用药前确认有生育潜力女性的妊娠状态，并建议此类女性在用药期间及最后一次给药后4个月内使用有效的避孕方法。告知患者如果在妊娠期间用药对胎儿的潜在危害。

2、哺乳期

（1）、尚不清楚卡博替尼或其代谢物是否分泌到人乳中。该药对母乳喂养婴儿或乳汁生成的影响未知。妇女在治疗期间及最后一次给药后4个月内不应哺乳。

（2）、有生育潜力的女性和男性(FemalesandMalesofReproductivePotential)：

（3）、有生育潜力的女性应被告知在接受卡博替尼期间及最后一次给药后4个月内采取有效的避孕措施。

（4）、无卡博替尼对人类生育力影响的数据。动物研究中卡博替尼损害了雄性和雌性的生育力。

3、儿科使用

卡博替尼片剂(Cabometyx)用于治疗分化型甲状腺癌(DTC)在≥12岁儿科患者中的安全性和有效性已确立；在<12岁患者中的安全性和有效性尚未确立。建议在治疗期间对骨骺未闭合的儿童进行骨骺和纵向生长监测。

4、老年使用

（1）、Cometriq(卡博替尼胶囊)：在≥65岁患者中的经验不足以确定其反应是否与年轻成人不同。成人（20-86岁）的药代动力学不受年龄影响。

（2）、Cabometyx(卡博替尼片剂)：在≥65岁患者和年轻患者之间未观察到安全性和有效性的总体差异。

5、肝功能不全

（1）、轻中度肝功能不全：观察到卡博替尼暴露量增加。

（2）、重度（Child-PughC级）肝功能不全：未研究。

（3）、Cometriq(卡博替尼胶囊)：轻中度肝功能不全患者，卡博替尼胶囊(Cometriq)的推荐初始剂量为80mg。不建议用于重度肝功能不全患者。

（4）、Cabometyx(卡博替尼片剂)：中度肝功能不全（Child-PughB级）患者，卡博替尼片剂(Cabometyx)的初始剂量应从每日60mg减至40mg，或在BSA<1.2m²的儿科患者中，从每日40mg减至20mg。避免用于重度肝功能不全患者。

6、肾功能不全

重度肾功能不全（根据MDRD公式估算eGFR<29mL/分钟/1.73m²）或需要透析的患者：未研究。

轻中度肾功能不全患者不建议调整卡博替尼剂量。

卡博替尼(Cabozantinib)特殊人群剂量调整

1、肝功能不全

轻中度肝功能不全：卡博替尼胶囊(Cometriq)的推荐初始剂量为80mg。

中度肝功能不全（Child-PughB级）：将卡博替尼片剂(Cabometyx)的初始剂量从每日60mg减至40mg，或在BSA<1.2m²的儿科患者中，从每日40mg减至20mg。

2、肾功能不全

轻中度肾功能不全患者无需调整剂量。无严重肾功能不全患者使用经验；目前对此类患者无具体剂量建议。

3、老年患者

目前无具体剂量建议。

卡博替尼(Cabozantinib)禁忌症

无。

卡博替尼(Cabozantinib)注意事项

1、穿孔和瘘管

（1）、接受卡博替尼治疗的患者中有1-3%报告了胃肠道穿孔，1%报告了瘘管，包括严重和致命病例。接受卡博替尼胶囊(Cometriq)的患者中有4%报告了非胃肠道瘘管（包括气管/食管瘘），其中两例（1%）致命。

（2）、监测患者穿孔和瘘管的症状。发生胃肠道穿孔或瘘管的患者应永久停用卡博替尼。

2、出血

（1）、报告了严重（有时致命）的出血，包括咯血和胃肠道出血。接受卡博替尼胶囊(Cometriq)的患者发生≥3级不良出血事件的发生率高于安慰剂组（分别为3%对1%）。在接受卡博替尼片剂(Cabometyx)治疗肾细胞癌(RCC)、肝细胞癌(HCC)或分化型甲状腺癌(DTC)的患者中，3至5级出血事件的发生率为5%。

（2）、监测患者出血的体征和症状。严重出血或近期有出血、咯血、呕血或黑便病史的患者禁用。手术前或发生3级或4级出血时应停药。

3、血栓栓塞事件

（1）、血栓栓塞事件风险增加。报告了静脉血栓栓塞和动脉血栓栓塞。

（2）、发生需要医疗干预的急性心肌梗死或动脉或静脉血栓栓塞事件的患者应永久停用卡博替尼。

4、伤口愈合受损

（1）、报告了伤口愈合并发症。

（2）、择期手术（包括有创牙科操作）前≥3周停用卡博替尼。大手术后≥2周，根据临床判断伤口充分愈合后恢复治疗。伤口愈合并发症解决后恢复使用卡博替尼的安全性尚未确定。

5、高血压

（1）、治疗引起的高血压发生率增加。在3期临床研究中，接受卡博替尼胶囊(Cometriq)的患者中有61%发生1期或2期高血压，而安慰剂组为30%；没有患者发生恶性高血压。接受卡博替尼片剂(Cabometyx)的患者中有37%报告高血压；3级或4级高血压的发生率分别为16%和<1%。

（2）、未控制的高血压患者不应开始卡博替尼治疗。在开始治疗前和治疗期间定期监测血压。对于经药物治疗未能充分控制的高血压，应暂停卡博替尼；控制后，以减少的剂量恢复治疗。发生高血压危象，或尽管接受最佳药物治疗仍持续无法控制的高血压，应永久停用卡博替尼。

6、下颌骨坏死

（1）、报告了ONJ。可能表现为下颌疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙齿或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或糜烂、持续性下颌疼痛，或牙科手术后口腔或下颌延迟愈合。

（2）、在开始治疗前和治疗期间定期进行口腔检查。建议患者保持良好的口腔卫生。

（3）、对于有创牙科操作，如可能，在计划手术前≥3周停用卡博替尼。如果发生ONJ，应停药直至ONJ完全消退。

（4）、ONJ消退后，以减少的剂量恢复卡博替尼片剂(Cabometyx)治疗。

7、腹泻

（1）、接受卡博替尼治疗的患者中有62-63%报告腹泻；10-16%的患者报告了3-4级腹泻。

（2）、暂停卡博替尼直至腹泻改善至1级，然后以减少的剂量恢复用药。恢复卡博替尼胶囊(Cometriq)时，仅对不可耐受的2级腹泻、对标准止泻治疗无反应的3级腹泻或4级腹泻减少剂量。

8、掌跖红肿疼痛综合征

（1）、接受卡博替尼治疗的患者中有45-50%报告掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征），其中13%的患者为重度（3级或以上）。至少有一名患者报告了伴有甲下裂片状出血和高血压的手足皮肤反应。

（2）、如果发生掌跖红肿疼痛综合征，可能需要暂时中断卡博替尼治疗并减少剂量。

9、蛋白尿

（1）、报告了蛋白尿，包括一名肾病综合征患者。

（2）、治疗期间定期监测尿蛋白。发生肾病综合征的患者应永久停用卡博替尼。如果发生蛋白尿，可能需要暂时中断卡博替尼治疗并减少剂量。

10、可逆性后部白质脑病综合征

（1）、一名接受卡博替尼治疗的患者报告了RPLS。

（2）、对于出现癫痫发作、头痛、视觉障碍、意识模糊或精神功能改变的患者，应考虑RPLS的可能性。磁共振成像(MRI)是确诊所必需的。发生RPLS的患者应永久停用卡博替尼。

11、肝毒性

（1）、与卡博替尼单药相比，卡博替尼片剂(Cabometyx)与纳武利尤单抗联合使用时，≥3级肝毒性和ALT/AST浓度升高的频率更高。

（2）、根据严重程度，暂停卡博替尼片剂(Cabometyx)并以减少的剂量恢复。治疗前和治疗期间定期监测肝酶；当卡博替尼与纳武利尤单抗联合使用时，应考虑更频繁的监测。对于肝酶升高，应暂时中断卡博替尼片剂(Cabometyx)和纳武利尤单抗的治疗，并考虑使用全身性皮质类固醇。

12、肾上腺功能不全

（1）、报告了接受卡博替尼片剂(Cabometyx)与纳武利尤单抗联合治疗的患者发生原发或继发性肾上腺功能不全。在临床试验中，肾上腺功能不全的管理包括全身性皮质类固醇、暂时中断卡博替尼和纳武利尤单抗联合治疗和/或激素替代治疗。

（2）、对于≥2级肾上腺功能不全，根据临床指征开始对症治疗，包括激素替代治疗。暂停卡博替尼(Cabometyx)和/或纳武利尤单抗治疗，并根据严重程度以减少的剂量恢复卡博替尼(Cabometyx)。

13、甲状腺功能障碍

（1）、报告了接受卡博替尼片剂(Cabometyx)治疗的患者发生甲状腺功能障碍，主要是甲状腺功能减退。

（2）、在开始卡博替尼(Cabometyx)治疗前评估患者的甲状腺功能障碍体征；治疗期间监测甲状腺功能障碍的体征和症状，并根据临床指征进行管理。

14、低钙血症

（1）、报告了接受卡博替尼治疗的患者发生低钙血症。

（2）、监测血清钙水平，必要时补充钙。暂停卡博替尼治疗，根据低钙血症恢复情况以减少的剂量恢复或永久停药。

15、胎儿/新生儿发病率和死亡率

（1）、可能对胎儿造成伤害；在动物中具有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。

（2）、应告知有生育潜力的女性在用药期间及停药后4个月内采取有效的避孕措施。如果在怀孕期间使用或患者怀孕，应告知其潜在的胎儿风险。

卡博替尼(Cabozantinib)常见不良反应

1、卡博替尼胶囊(Cometriq)（发生率≥25%）：腹泻、口腔炎、掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征）、体重减轻、食欲下降、恶心、疲劳、口腔疼痛、毛发颜色改变、味觉障碍、高血压、腹痛、便秘、AST升高、ALT升高、淋巴细胞减少、碱性磷酸酶升高、低钙血症、中性粒细胞减少、血小板减少、低磷血症、高胆红素血症。

2、卡博替尼片剂(Cabometyx)（发生率≥20%）：腹泻、疲劳、掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征）、食欲下降、高血压、恶心、呕吐、体重减轻、便秘。

3、卡博替尼片剂(Cabometyx)与纳武利尤单抗联合（发生率≥20%）：腹泻、疲劳、肝毒性、掌跖红肿疼痛综合征（手足综合征）、口腔炎、皮疹、高血压、甲状腺功能减退、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、恶心、味觉障碍、腹痛、咳嗽、上呼吸道感染。

卡博替尼(Cabozantinib)药物相互作用

1、卡博替尼在肝脏中由CYP3A4代谢；在体外是CYP3A4的底物。抑制CYP3A4可使N-氧化物代谢物的形成减少>80%；抑制CYP2C9对代谢物形成影响最小（即减少<20%）。抑制CYP同工酶1A2、2A6、2B6、2C8、2C19、2D6和2E1对代谢物形成无影响。

2、在体外，是CYP2C8的抑制剂，但不是CYP同工酶1A2或2D6的抑制剂。

3、在人类肝细胞培养物中诱导CYP1A1信使RNA(mRNA)，但不诱导CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4mRNA或同工酶相关酶活性。

4、在双向测定系统中，是P-糖蛋白(P-gp)转运活性的抑制剂，但不是其底物。在体外，是MRP2的底物。

5、影响肝微粒体酶的药物和食物：

（1）、CYP3A4强效抑制剂：可能存在药代动力学相互作用（增加卡博替尼的全身暴露）。如果有替代疗法，避免合用。如果无法避免合用治疗，将卡博替尼胶囊(Cometriq)的每日剂量减少40mg（例如，从每日140mg减至100mg或从每日100mg减至60mg），并将卡博替尼片剂(Cabometyx)的每日剂量减少20mg（例如，从每日60mg减至40mg，或从每日40mg减至20mg，或在BSA<1.2m²的儿科患者中，从每日20mg减至隔日20mg）。如果停用CYP3A4强效抑制剂，在停用该抑制剂2-3天后，恢复使用开始该抑制剂之前的卡博替尼剂量。

（2）、CYP3A4强效诱导剂：长期合用可能存在药代动力学相互作用（降低卡博替尼的全身暴露）。如果有替代疗法，避免长期合用。如果无法避免合用治疗，根据耐受情况，将卡博替尼胶囊(Cometriq)的每日剂量增加40mg（例如，从每日140mg增至180mg或从每日100mg增至140mg），并将卡博替尼片剂(Cabometyx)的每日剂量增加20mg（例如，从每日60mg增至80mg或从每日40mg增至60mg）。如果停用CYP3A4强效诱导剂，在停用该诱导剂2-3天后，恢复使用开始该诱导剂之前的卡博替尼剂量。卡博替尼胶囊(Cometriq)的每日剂量不应超过180mg。卡博替尼片剂(Cabometyx)的每日剂量不应超过80mg。

（3）、治疗期间不要摄入已知会抑制或诱导CYP同工酶（包括CYP3A4）的食物或膳食补充剂。

6、受肝微粒体酶影响的药物：对CYP2C8底物药物暴露量的临床相关影响不大可能。

7、影响多药耐药蛋白的药物：MRP2抑制剂可能增加卡博替尼的血浆浓度。监测卡博替尼毒性是否增加。

8、受P-糖蛋白转运系统影响的药物：P-gp底物：可能存在药代动力学相互作用（增加P-gp底物的血浆浓度）。

卡博替尼(Cabozantinib)具体药物和食物

1、抗真菌药，唑类（如伊曲康唑itraconazole、酮康唑ketoconazole、伏立康唑voriconazole）：CYP3A4强效抑制剂，可能增加卡博替尼暴露。健康受试者中，酮康唑（每日400mg，持续27天）使单剂量卡博替尼(Cometriq)暴露量增加38%。避免合用。Cometriq：如无法避免合用，将卡博替尼胶囊每日剂量减少40mg。Cabometyx：如无法避免合用，将卡博替尼片剂每日剂量减少20mg。停用CYP3A4强效抑制剂后2-3天，恢复原剂量。

2、抗分枝杆菌药，利福霉素类（如利福布汀rifabutin、利福平rifampin、利福喷丁rifapentine）：可能降低卡博替尼暴露。健康受试者中，利福平（每日600mg，持续31天）使卡博替尼(单剂量Cometriq)血浆暴露量降低77%。如有替代疗法，避免长期合用CYP3A4强效诱导剂。Cometriq：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼胶囊每日剂量增加40mg；每日剂量不超过180mg。Cabometyx：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼片剂每日剂量增加20mg；每日剂量不超过80mg。停用CYP3A4强效诱导剂后2-3天，恢复原剂量。

3、抗逆转录病毒药，HIV蛋白酶抑制剂（如阿扎那韦atazanavir、茚地那韦indinavir、奈非那韦nelfinavir、利托那韦ritonavir、沙奎那韦saquinavir）：可能增加卡博替尼暴露。避免合用。Cometriq：如无法避免合用，将卡博替尼胶囊每日剂量减少40mg。Cabometyx：如无法避免合用，将卡博替尼片剂每日剂量减少20mg。停用CYP3A4强效抑制剂后2-3天，恢复原剂量。

4、卡马西平(Carbamazepine)：可能降低卡博替尼暴露。如有替代疗法，避免长期合用CYP3A4强效诱导剂。Cometriq：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼胶囊每日剂量增加40mg；每日剂量不超过180mg。Cabometyx：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼片剂每日剂量增加20mg；每日剂量不超过80mg。停用CYP3A4强效诱导剂后2-3天，恢复原剂量。

5、地塞米松(Dexamethasone)：可能降低卡博替尼暴露。如有替代疗法，避免长期合用CYP3A4强效诱导剂。Cometriq：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼胶囊每日剂量增加40mg；每日剂量不超过180mg。Cabometyx：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼片剂每日剂量增加20mg；每日剂量不超过80mg。停用CYP3A4强效诱导剂后2-3天，恢复原剂量。

6、葡萄柚或葡萄柚汁(Grapefruitorgrapefruitjuice)：葡萄柚制品抑制CYP，包括CYP3A4；可能增加卡博替尼浓度。避免合用。

大环内酯类（克拉霉素clarithromycin、泰利霉素telithromycin）：可能增加卡博替尼暴露。避免合用。Cometriq：如无法避免合用，将卡博替尼胶囊每日剂量减少40mg。Cabometyx：如无法避免合用，将卡博替尼片剂每日剂量减少20mg。停用CYP3A4强效抑制剂后2-3天，恢复原剂量。

7、将卡博替尼片剂每日剂量减少20mg。停用CYP3A4强效抑制剂后2-3天，恢复原剂量。

8、苯巴比妥(Phenobarbital)：可能降低卡博替尼暴露。如有替代疗法，避免长期合用CYP3A4强效诱导剂。Cometriq：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼胶囊每日剂量增加40mg；每日剂量不超过180mg。Cabometyx：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼片剂每日剂量增加20mg；每日剂量不超过80mg。停用CYP3A4强效诱导剂后2-3天，恢复原剂量。

9、苯妥英(Phenytoin)：可能降低卡博替尼暴露。如有替代疗法，避免长期合用CYP3A4强效诱导剂。Cometriq：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼胶囊每日剂量增加40mg；每日剂量不超过180mg。Cabometyx：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼片剂每日剂量增加20mg；每日剂量不超过80mg。停用CYP3A4强效诱导剂后2-3天，恢复原剂量。

10、罗格列酮(Rosiglitazone)：对罗格列酮（一种CYP2C8底物）的血浆峰浓度和AUC无影响；临床上重要的药代动力学相互作用不大可能。

11、圣约翰草(St.John’swort,Hypericumperforatum)：可能降低卡博替尼暴露。如有替代疗法，避免合用CYP3A4强效诱导剂。Cometriq：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼胶囊每日剂量增加40mg；每日剂量不超过180mg。Cabometyx：如无法避免合用，根据耐受情况将卡博替尼片剂每日剂量增加20mg；每日剂量不超过80mg。停用CYP3A4强效诱导剂后2-3天，恢复原剂量。

卡博替尼(Cabozantinib)药代动力学

1、吸收

（1）、绝对口服生物利用度未确定。

（2）、口服给药后，卡博替尼血浆峰浓度的中位时间范围：卡博替尼胶囊(Cometriq)为2-5小时，卡博替尼片剂(Cabometyx)为3-4小时。

（3）、单次服用140mg卡博替尼胶囊或片剂后，片剂的峰值血浆浓度比胶囊高19%；然而，片剂和胶囊之间的AUC差异小于10%。

（4）、给予卡博替尼胶囊(Cometriq)后15天达到稳态浓度。

（5）、食物影响：与空腹条件相比，高脂餐后服用140mg剂量使卡博替尼胶囊(Cometriq)的峰浓度和AUC分别增加41%和57%。

（6）、特殊人群：群体药代动力学分析结果显示，肝功能正常患者与轻度肝功能不全患者之间卡博替尼暴露量无临床重要差异。一项药代动力学研究中，中度肝功能不全患者的卡博替尼暴露量增加了63%。尚未研究重度肝功能不全患者。≥12岁儿科患者在推荐剂量下的卡博替尼片剂(Cabometyx)全身暴露量预计与成人每日60mg剂量下的暴露量相当。

2、分布

（1）、程度：尚不清楚卡博替尼或其代谢物是否分布到人乳中。

（2）、血浆蛋白结合率：≥99.7%。

3、消除

（1）、代谢：在肝脏中由CYP3A4代谢；在体外是CYP3A4的底物。

（2）、消除途径：通过粪便（54%）和尿液（27%）消除。

（3）、半衰期：Cometriq：约55小时。Cabometyx：约99小时。

（4）、特殊人群：未对肾功能差于中度不全（eGFR<29mL/分钟/1.73m²）或需要透析的患者进行正式药代动力学研究。群体药代动力学分析表明，轻中度肾功能不全（Clcr≥30mL/分钟）对卡博替尼的清除率没有临床重要影响。基于群体药代动力学分析，肝功能正常受试者与轻度肝功能不全受试者的平均卡博替尼暴露量无临床显著差异。在一项专门的药代动力学研究中，轻度肝功能不全患者的AUC增加了81%，中度肝功能不全患者增加了63%。尚未研究重度肝功能不全患者。性别和种族对卡博替尼的清除率影响不大。

4、稳定性

卡博替尼胶囊(Cometriq)：20–25°C（允许在15–30°C之间波动）。

卡博替尼片剂(Cabometyx)：20–25°C（允许在15–30°C之间波动）。

卡博替尼(Cabozantinib)作用机制

1、抑制多种受体酪氨酸激酶(RTK)，这些激酶参与启动各种细胞内信号级联反应，导致细胞增殖和/或影响细胞存活和肿瘤进展的关键过程（例如，血管生成、转移、抑制凋亡），具体取决于各自的激酶。

2、在甲状腺髓样癌细胞中，多种酪氨酸激酶和通路被异常激活（例如，转染重排[RET]原癌基因突变与遗传性甲状腺髓样癌的发生有关）。

3、在体外，抑制多种RTK的活性，包括RET；编码肝细胞生长因子的met原癌基因(c-MET)；血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、VEGFR-2和VEGFR-3；干细胞因子受体(c-Kit)；原肌球蛋白受体激酶B(trkB)；fms样酪氨酸激酶3(Flt-3)；AXL；和TIE-2。这些RTK参与正常的细胞功能和病理过程（例如，肿瘤发生、转移、肿瘤血管生成、肿瘤微环境的维持）。

温馨提示

1、卡博替尼不应与食物同服，整粒吞服卡博替尼胶囊并用一整杯（至少240mL）水送服，不要打开或压碎胶囊。整片吞服卡博替尼片剂，不要压碎片剂。服药期间避免葡萄柚或葡萄柚汁。

2、如果漏服一剂卡博替尼，且距离下一剂预定时间≥12小时，请尽快补服漏服剂量，并在预定时间服用下一剂。如果漏服且距离下一剂预定时间<12小时，请在预定时间服用下一剂；不应补服漏服剂量。

3、接受卡博替尼治疗期间及停药后4个月内，停止哺乳。

4、告知临床医生现有或计划进行的伴随治疗，包括处方药和非处方药以及膳食和草药补充剂（例如，圣约翰草），以及任何伴随疾病（例如，高血压、出血或伤口疾病、肝功能不全）。

卡博替尼(Cabozantinib)剂型

卡博替尼胶囊(Cometriq)：20mg(卡博替尼含量)；80mg(卡博替尼含量)。

卡博替尼片剂(Cabometyx)：20mg(卡博替尼含量)；40mg(卡博替尼含量)；60mg(卡博替尼含量)。